Медаль учреждена Указом Президиума Верховного Совета СССР от 22 декабря 1942 года. Частичное дополнение Положения о медали произведено Указом Президиума Верховного Совета СССР от 19 июня 1943 года. Кроме того, в описание медали были внесены изменения Постановлениями Президиума Верховного Совета СССР от 27 марта и 3 мая 1943 года.
В соответствии с положением, медалью “За оборону Одессы” награждаются все участники обороны Одессы - военнослужащие Красной Армии, Военно-Морского Флота и войск НКВД, а также лица из гражданского населения, принимавшие непосредственное участие в обороне. Периодом обороны Одессы считается 10 августа - 16 октября 1941 года.
Вручение медалей производится от имени Президиума Верховного Совета СССР на основании документов, удостоверяющих фактическое участие в обороне Одессы, выдаваемых командирами частей, начальниками военно-лечебных заведений и соответствующими областными и городскими Советами депутатов трудящихся.
Автор рисунка медали - художник Москалев Н.И.
Первоначально планировалось изготавливать медаль из нержавеющей стали, однако, Указом от 27 марта 1943 года, материалом изготовления медали была утверждена латунь.
Всего медалью “За оборону Одессы” награждено около 30.000 человек.
В начале августа 1941 года в результате неудачного для советских войск исхода оборонительного сражения на Правобережной Украине противнику удалось отрезать Приморскую армию от главных сил Южного фронта и оттеснить её к Одессе. Это было началом героической обороны города, получившего впоследствии за стойкость и самоотверженность своих защитников звание города-героя.
5 августа Ставка Верховного Главнокомандования дала директиву: «…Одессу не сдавать и оборонять до последней возможности». Решение этой тяжёлой и заведомо невыполнимой в данных условиях задачи было возложено на войска Отдельной Приморской армии, корабли, авиацию и части береговой обороны Черноморского флота. Посильное участие в обороне Одессы жители города и окрестных сёл.
73 дня стойко отражали советские воины атаки врага, превосходящего их по численности в пять раз. Они неоднократно переходили в контратаки, высаживали десанты в его тылу, нанося ему огромные потери в живой силе и технике. «Успешные действия наших войск, обороняющих Одессу, - писал в эти дни в «Правде» командующий Отдельной Приморской армией генерал-майор И.Е. Петров, - объясняются мужеством и стойкостью бойцов, командиров и политработников. В неслыханно тяжелых и длительных боях они проявили железную выдержку и бесстрашие. Эти люди исключительного хладнокровия, высокого патриотического благородства, люди, презирающие смерть».
Неувядающей славой покрыли себя при обороне Одессы черноморские моряки. В течение всего периода обороны города врагу так и не удалось блокировать его с моря. Боевые корабли Черноморского флота постоянно доставляли защитникам города новые пополнения, боеприпасы, продовольствие. За полтора месяца боевые корабли сделали 648 рейсов между Одессой и Севастополем.
Огромную поддержку защитникам города оказывали лётчики Черноморского флота. Они прикрывали Одессу от вражеских бомбардировщиков, бомбили и обстреливали фашистские войска. Среди награждённых медалью «За оборону Одессы» большая группа лётчиков. Именно здесь, в небе над Одессой, впервые прогремела слава воздушных бойцов А.В. Алелюхина, Л.А. Шестакова, П.В. Полозова, И.Г. Короленко и многих других, занявших достойное место в ряду Героев Советского Союза.
Медалью награждён Герой Советского Союза танкист Г. Пенежко, командир 25-й стрелковой дивизии имени Чапаева, а затем командующий Отдельной Приморской армией И.Е. Петров, отважная пулемётчица, бывшая работница одесской трикотажной фабрики Нина Онилова, уничтожившая в боях при обороне Одессы, а потом и Севастополя более пятисот гитлеровцев. Медалью «За оборону Одессы» награждены тысячи бойцов морской пехоты и моряков с кораблей Черноморского флота. Возглавлял их командир военно-морской базы контр-адмирал Г.В. Жуков, назначенный командующим Одесским оборонительным районом. В числе награждённых медалью – члены Военного совета бригадный комиссар И.И, Азаров, дивизионный комиссар Ф.Н. Воронин, секретарь Одесского обкома партии А.Г. Колыбанов.
Медаль за оборону своего родного города вручена многим рабочим и служащим завода имени январского восстания, других предприятий города. Под бомбёжкой и обстрелом они трудились в цехах, а когда нужно было, брали в руки винтовки и отражали атаки врага.
Немало героев, защищавших город Одессу, не успели получить эту награду. Они погибли до её утверждения, отражая натиск врага. Их имена высечены на мраморе обелисков, мемориальных досок, живут в названиях улиц и площадей.